Il punto sull’uso della elettrochemioterapia nel trattamento delle metastasi cutanee di cancro della mammella

Leggiamo con interesse l’articolo di Josephine Morley et al. che forniscono dati altamente pertinenti sull’efficacia dell’elettrochemioterapia (ECT) per il trattamento palliativo delle metastasi cutanee [1]. Incentrato sugli studi clinici che hanno seguito la standardizzazione della procedura nel 2006, questa revisione sistematica e meta-analisi confermano il tasso di risposta sostenuto raggiunto dall’ECT attraverso gli istotipi e la correlazione inversa tra risposta e dimensione del tumore. In particolare, la possibilità di remissione completa è risultata più che raddoppiata nei pazienti con metastasi cutanee inferiori a 3 cm.
Questi importanti risultati consolidano la base delle prove di questo trattamento e, in particolare, evidenziano la necessità di una valutazione precoce dell’ECT, anche in ambito palliativo, per garantire il miglior risultato. Nel più grande studio ECT pubblicato finora, basato su 376 pazienti con metastasi di diversi istotipi, le dimensioni del tumore di piccole dimensioni (<2 cm) sono emerse come un predittore indipendente di risposta completa (OR 2,24, che è perfettamente in linea con i risultati di Morley et al), meno effetti collaterali e risultati migliori segnalati dal paziente [2]. La dipendenza della risposta dalla dimensione del tumore è stata osservata anche in pazienti con carcinoma mammario superficialmente metastatico ed è stata segnalata in modo coerente negli studi ECT.
L’osservazione di 2-3 cm come dimensione del tumore più adatta deriva presumibilmente dalle caratteristiche tecniche delle apparecchiature ECT (si tratta delle lunghezze massime degli elettrodi attualmente disponibili) e quindi dalla possibilità di un effettivo targeting del tumore. Tuttavia esiste un’altra caratteristica clinica delle metastasi cutanee, che è sottostimata ma potrebbe essere rilevante dal punto di vista del paziente. In particolare, una metastasi piatta di 3 cm di larghezza e un nodulo di tumore esofitico di 3 cm di spessore possono essere il segno distintivo di malattie con diverso comportamento clinico e, soprattutto, possono rispondere in modo diverso all’ECT in termini di reazione tissutale. In generale, infatti, le metastasi a pelle sottile sono facilmente gestibili e reattive con solo lievi effetti collaterali locali, anche se si riscontra spesso un’ulteriore microscopica diffusione del tumore linfangitico (oltre il campo ECT). D’altra parte, i noduli tumorali spessi, nonostante siano un obiettivo discreto per il trattamento, possono tuttavia rappresentare sfide tecniche per un’efficace applicazione degli elettrodi e, a seguito dell’ECT, possono sviluppare necrosi e ulcerazioni tissutali che rischiano di compromettere la qualità della vita del paziente e il beneficio palliativo previsto . Una collaborazione multiistituzionale dei centri InspECT (rete internazionale per la condivisione delle pratiche di ECT) ha proposto il trattamento con dosi ridotte di bleomicina come mezzo per ridurre questo rischio [3].
Oltre a fornire un convincente aggiornamento sull’efficacia delle ECT, l’analisi di Morley et al ha il merito di sollevare alcune domande interessanti, che vale la pena abbracciare, e di attirare l’attenzione su alcune questioni metodologiche relative agli studi pubblicati.
Come giustamente sottolineato dagli autori, nella stragrande maggioranza delle esperienze ECT, la bleomicina è stata la droga associata per l’elettroporazione del tumore [1,2]. In questo contesto, la bleomicina ha un rapporto terapeutico indiscusso, che, unito alla facilità di somministrazione e al rapporto costo-efficacia, rende preferibile questa opzione. Tuttavia, sono in corso ricerche per esplorare il cisplatino e, più recentemente, il calcio a iniezione locale come possibili alternative [3].
Un’altra osservazione interessante riguarda la mancanza di risultati coerenti riguardo al ritiro. Poiché l’ECT è ben tollerato, non sorprende che le applicazioni ripetitive siano state ampiamente adottate come mezzo per migliorare la risposta e ottenere un controllo durevole del tumore a livello locale. Tuttavia, è necessario uno sforzo metodologico per descrivere l’esito del paziente dopo la ritirata e catturare non solo la risposta del tumore ma anche un controllo completo del tumore in modo clinicamente significativo.
È interessante notare che l’analisi dei sottogruppi di alcuni degli studi analizzati indica una maggiore efficacia del trattamento in pazienti sottoposti a ECT in anestesia generale, nonché in quelli con tumori naïve al trattamento.
Nella loro analisi qualitativa, Morley et al. ritiene 17 di 21 studi ECT soddisfacenti, tuttavia sollevano importanti preoccupazioni.
Ad esempio, mentre la maggior parte degli autori ha riportato le caratteristiche del paziente e le misure di esito, si sono verificate incoerenze nei tempi di valutazione della risposta, analisi di sopravvivenza e comunicazione dei co-interventi, rendendo così difficile trarre conclusioni attendibili.
Riconosciamo che, data la coesistenza di trattamenti concomitanti nei pazienti con ECT, stabilire un tempismo affidabile per la risposta del tumore per un trattamento locale non è facile. Tuttavia, ricordiamo che, secondo gli adattati Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), che rappresentano i criteri più ampiamente adottati negli studi ECT, la risposta tumorale deve essere eseguita a quattro settimane e quindi confermata a otto settimane dopo il trattamento.
Nella nostra precedente esperienza, basata su 376 pazienti, la maggior parte delle risposte complete sono state osservate al momento della seconda valutazione a 2 mesi (50,0% vs 30,1%) [2]. Pertanto, concordiamo sul fatto che è di fondamentale importanza che studi futuri con ECT riferiscano sia la valutazione di 1 mese che di 2 mesi, nonché eventuali trattamenti concomitanti durante questo periodo. Dovrebbero essere incorporati anche i dati di follow-up prolungati, in particolare per quanto riguarda il controllo del tumore e lo stato della pelle. Questa informazione, infatti, può essere di grande interesse per i pazienti quando decidono se l’ECT è utile nelle loro condizioni.
Un’ultima limitazione rilevante osservata negli studi inclusi era l’indisponibilità dei dati grezzi, che precludeva analisi più informative.
Per affrontare alcuni di questi problemi, il gruppo InspECT ha proposto nel 2016 le “Raccomandazioni per migliorare la qualità della segnalazione degli studi clinici di elettrochemioterapia”, sulla base di una revisione sistematica qualitativa degli studi pubblicati [4].
In tale analisi, abbiamo valutato 33 articoli, pubblicati dal 2006 al 2015, per 47 criteri di qualità raggruppati in quattro gruppi: progettazione della sperimentazione, descrizione della popolazione di pazienti, consegna del trattamento ed esito del paziente e analisi dei risultati e dell’interpretazione. Nel complesso, la qualità delle relazioni era variabile e la percentuale di studi che soddisfacevano i criteri di qualità specifici dei quattro cluster sopra menzionati era rispettivamente dello 0-97%, 45-100%, 3-100% e 27-100%. Questi risultati ci hanno spinto a sviluppare un elenco di controllo dedicato, che può essere utilizzato dai ricercatori per affrontare i principali aspetti metodologici e può rappresentare uno strumento utile per migliorare la qualità degli studi clinici sulle ECT e le loro relazioni.
Sarà interessante esaminare se le nostre raccomandazioni e quelle tratte dall’articolo di Morley et al saranno adottate dalla comunità ECT e il loro impatto sulla qualità delle relazioni future.
In conclusione, poiché il trattamento diretto con la pelle con ECT sta trovando il suo posto nell’algoritmo di gestione di una serie di tumori, i ricercatori dovrebbero riferire i loro studi in modo completo e riproducibile. L’articolo di Morley et al. sottolinea la necessità di adottare ampiamente tali standard di qualità.